“闖關(guān)”FDA，國產(chǎn)肺癌靶向藥物如何敲開美國大門？

　　2025年初，迪哲醫(yī)藥研發(fā)的肺癌靶向藥舒沃哲®（舒沃替尼片）向美國FDA遞交新藥上市申請(qǐng)并獲得優(yōu)先審評(píng)資格，這一消息在醫(yī)藥行業(yè)引起了廣泛關(guān)注。就在7月3日，該藥正式獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于經(jīng)治EGFR Exon20ins晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，成為中國首款獨(dú)立研發(fā)在美獲批的全球首創(chuàng)（First-in-Class）新藥。

　　美國是全球最主要的醫(yī)藥市場(chǎng)，F(xiàn)DA 獲批不僅是對(duì)藥物本身的認(rèn)可，其商業(yè)化天花板也將更高，如百濟(jì)神州澤布替尼在2024年的全球銷售額達(dá)到了188.59億元（約26億美元），同比增長106.4%。其中，美國市場(chǎng)的銷售額表現(xiàn)突出，達(dá)到了138.90億元（約20億美元）。截至2024年12月底，共有8款國產(chǎn)創(chuàng)新藥獲FDA批準(zhǔn)上市，包括澤布替尼、呋喹替尼、西達(dá)基奧侖賽、特瑞普利單抗等。

　　不過，本土創(chuàng)新藥國際化路徑究竟該如何走得更穩(wěn)？從臨床試驗(yàn)到FDA審評(píng)，從生產(chǎn)質(zhì)量到商業(yè)布局，中國藥企能否實(shí)現(xiàn)一場(chǎng)全方位的國際化蛻變？

　　對(duì)此，有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出，美國FDA以其嚴(yán)格且細(xì)致的監(jiān)管體系聞名于世，對(duì)于創(chuàng)新藥出海而言，首要難關(guān)在于熟悉并適應(yīng)其繁瑣復(fù)雜的審批流程。例如，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的科學(xué)性、完整性和可追溯性有著嚴(yán)格的要求。在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)時(shí)，F(xiàn)DA特別強(qiáng)調(diào)人種多樣性，要求試驗(yàn)包含足夠比例的美國患者數(shù)據(jù)以確保結(jié)果的普遍適用性。

　　此外，F(xiàn)DA關(guān)注對(duì)照組設(shè)計(jì)的合理性，例如是否采用標(biāo)準(zhǔn)療法作為對(duì)照，以及長期安全性數(shù)據(jù)的收集，特別是在針對(duì)腫瘤等慢性疾病的研究中。這些要求旨在確保臨床試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性和可靠性，從而保護(hù)受試者的權(quán)益。

　　“近年來，F(xiàn)DA對(duì)‘me-too’（同類跟隨）藥物的審批趨嚴(yán)，更傾向于具有顯著臨床優(yōu)勢(shì)的創(chuàng)新藥（如First-in-Class或Best-in-Class），這對(duì)依賴‘快速跟進(jìn)’策略的企業(yè)構(gòu)成壓力?！痹摲治鰩熤赋?，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量體系（如cGMP）的現(xiàn)場(chǎng)檢查極為嚴(yán)格，重點(diǎn)包括生產(chǎn)過程控制、質(zhì)量控制、人員培訓(xùn)與合規(guī)、設(shè)備和設(shè)施管理以及不合規(guī)處理。

　　例如，2021年7月2日CDE發(fā)布的《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》和2022年11月8日CDE關(guān)于《新藥獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指導(dǎo)原則》的意見征求，都明確要求新藥研發(fā)應(yīng)以提供更優(yōu)的治療選擇為目標(biāo)，導(dǎo)致沒有實(shí)質(zhì)性臨床獲益的“me-too”藥物上市難度急劇增加。若企業(yè)存在數(shù)據(jù)完整性漏洞或生產(chǎn)流程缺陷，可能會(huì)收到警告信，面臨審批延遲甚至拒批的風(fēng)險(xiǎn)。這也要求企業(yè)提前與FDA溝通（如通過Pre-IND會(huì)議），確保研發(fā)路徑符合其預(yù)期，避免因“合規(guī)性偏差”導(dǎo)致戰(zhàn)略失誤。

“出海”破冰

　　肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，非小細(xì)胞肺癌約占所有肺癌的80%～85%。其中，EGFR 20號(hào)外顯子插入突變（exon20ins）是預(yù)后最差的突變類型之一。這類患者真實(shí)世界一年無進(jìn)展生存期（PFS）率僅為13%，五年總生存期（OS）率更是低至8%。傳統(tǒng)EGFR靶向藥對(duì)此療效不佳，患者長期以來一直處于安全有效治療方案的匱乏狀態(tài)。

　　此次通過優(yōu)先審評(píng)獲FDA批準(zhǔn)，是基于舒沃哲®在國際多中心注冊(cè)臨床研究“悟空1B ”（WU-KONG1B）中，針對(duì)經(jīng)治EGFR exon20ins NSCLC患者的療效和安全性數(shù)據(jù)。

　　該項(xiàng)研究成果在2024年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)以口頭報(bào)告形式公布，并于近日全文發(fā)表于國際頂級(jí)雜志《臨床腫瘤學(xué)期刊》（Journal of Clinical Oncology，影響因子：42.1），研究結(jié)果進(jìn)一步在全球范圍內(nèi)證明了舒沃哲®“強(qiáng)效縮瘤、安全可控、潛在同類最佳”。

　　迪哲醫(yī)藥創(chuàng)始人、董事長兼首席執(zhí)行官張小林在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)表示， 從國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海，需要通過國際多中心臨床研究來證明產(chǎn)品的差異化優(yōu)勢(shì)。從中國到國際，只憑借中國患者的數(shù)據(jù)，很難獲得國際的認(rèn)可。

　　“國產(chǎn)創(chuàng)新藥想要進(jìn)軍海外，建議盡早通過國際多中心臨床研究驗(yàn)證臨床價(jià)值。國際臨床研究的科學(xué)價(jià)值體現(xiàn)在，它能夠跨越人種和醫(yī)療環(huán)境的界限，驗(yàn)證臨床結(jié)果，確保藥物的有效性具備廣泛適用性，進(jìn)而消除監(jiān)管機(jī)構(gòu)的疑慮?！睆埿×种赋?，近期美國FDA也有表態(tài)，對(duì)于計(jì)劃在美國申請(qǐng)上市的藥物，如果其關(guān)鍵性三期臨床試驗(yàn)的受試者幾乎全部來自中國，這樣的數(shù)據(jù)將不被接受。

　　近年來，我國臨床研究發(fā)展迅速，中國患者數(shù)量多，入組快，花費(fèi)相對(duì)低，非常適合開展大規(guī)模的臨床研究。“然而，僅憑中國患者的數(shù)據(jù)，難以契合FDA對(duì)患者人種多樣性的嚴(yán)格要求，因此，國際多中心臨床研究勢(shì)必要涵蓋多個(gè)國家、地區(qū)及人種的患者。”張小林說，從迪哲醫(yī)藥的經(jīng)驗(yàn)來看，F(xiàn)DA的評(píng)審官員都是以科學(xué)為導(dǎo)向，遵循法規(guī)來處理申報(bào)。

　　對(duì)于國內(nèi)藥企來說，要自己做好準(zhǔn)備，滿足FDA對(duì)于申報(bào)的要求。張小林介紹，此次舒沃替尼的申報(bào)，完全由迪哲醫(yī)藥團(tuán)隊(duì)自行完成，實(shí)現(xiàn)了材料“0補(bǔ)發(fā)”一次性受理，成功斬獲優(yōu)先審評(píng)，且FDA核查0缺陷。

　　多區(qū)域臨床試驗(yàn)也已成為創(chuàng)新藥出海標(biāo)配。百濟(jì)神州的替雷利珠單抗在美獲批時(shí)，同樣采用多區(qū)域臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，在北美、歐洲、亞洲同步入組患者，使客觀緩解率數(shù)據(jù)在東西方人群中保持34%的一致性。和黃醫(yī)藥的呋喹替尼則實(shí)現(xiàn)了更完美的“三個(gè)一致性”，國際多中心研究完美復(fù)刻中國結(jié)果、中美適應(yīng)證完全一致、不同人種使用劑量完全一致。

　　生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查也是新藥獲批的生命線。此前就有業(yè)內(nèi)人士直言，“FDA能不能獲批說到底就是一句話‘安全、有效，可生產(chǎn)’?！?/p>

　　因此，眾多致力于歐美市場(chǎng)的創(chuàng)新藥企，在分享他們成功通過FDA檢查的寶貴經(jīng)驗(yàn)時(shí)，無不強(qiáng)調(diào)：需提前一年精心籌備，嚴(yán)格按照FDA的六大系統(tǒng)進(jìn)行全面細(xì)致的復(fù)核，并開展多輪模擬檢查。

　　“從對(duì)于創(chuàng)新藥的要求來看，選擇進(jìn)入美國市場(chǎng)，一定要充分挖掘自身的差異化優(yōu)勢(shì)，能夠滿足未被滿足的臨床需求，如果僅僅是me-too類的產(chǎn)品，想在FDA獲批并不容易。”張小林也說道。

多元化“出?！?/strong>

　　當(dāng)中國創(chuàng)新藥“出?！睆倪x擇題變?yōu)楸卮痤}，中國創(chuàng)新藥企正以不同模式走向國際，以改寫全球創(chuàng)新藥市場(chǎng)格局。

　　之所以選擇走向海外也是由于，歐美市場(chǎng)與中國的支付體系和定價(jià)邏輯存在本質(zhì)差異，兩者屬于獨(dú)立的定價(jià)體系，國內(nèi)的醫(yī)保價(jià)格不會(huì)成為美國市場(chǎng)定價(jià)的直接參考依據(jù)或約束。

　　“出?！彼幬锏摹皟r(jià)差”現(xiàn)象，本質(zhì)上也是全球醫(yī)療體系差異化的體現(xiàn)。不僅是中國藥企，全球跨國藥企在不同國家的定價(jià)也存在顯著差異。相對(duì)于國內(nèi)市場(chǎng)，歐美市場(chǎng)支付能力更強(qiáng)，創(chuàng)新藥定價(jià)普遍高于新興市場(chǎng)，海外市場(chǎng)有望成為不少本土創(chuàng)新藥企業(yè)業(yè)績(jī)?cè)鲩L的第二曲線。

　　而從目前的市場(chǎng)趨勢(shì)來看，對(duì)外授權(quán)仍是當(dāng)前最主流的出海方式。例如，恒瑞醫(yī)藥至今已完成14筆創(chuàng)新藥對(duì)外授權(quán)合作，僅近三年就達(dá)成9筆，合作伙伴包括默克等國際巨頭。今年5月，三生制藥與輝瑞達(dá)成超60億美元的合作協(xié)議，授權(quán)其PD-1/VEGF雙特異性抗體SSGJ-707的全球權(quán)益。蘇州信諾維則將一款藥物海外權(quán)益授予安斯泰來，獲得1.3億美元首付款及最高13.4億美元里程碑付款。

　　張小林也對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出，當(dāng)前創(chuàng)新藥市場(chǎng)的BD熱潮確實(shí)反映了行業(yè)對(duì)加速出海、分散研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)以及實(shí)現(xiàn)現(xiàn)金流“輸血”的迫切需求。

　　根據(jù)華福證券研報(bào)，從2020年至2024年，創(chuàng)新藥BD交易總金額顯著增長，從92億美元增至523億美元，首付款金額也從6億美元增至41億美元。進(jìn)入2025年，僅在年初至今，創(chuàng)新藥出海交易總金額已達(dá)455億美元，首付款金額達(dá)到22億美元，預(yù)示著全年交易額有望創(chuàng)下新高。

　　“BD熱是行業(yè)走向成熟的標(biāo)志之一，目前，公司仍在積極評(píng)估潛在合作者，不排斥任何形式的合作。產(chǎn)品的BD對(duì)產(chǎn)品未來全球布局，以及對(duì)公司在這個(gè)領(lǐng)域的戰(zhàn)略發(fā)展是有利，是我們考量的重要因素。”張小林指出，可以明確的是，迪哲的底線是避免“為短期收益犧牲長期價(jià)值”。不會(huì)為了BD而BD，尤其是通過賣“青苗”的方式獲取資金，絕對(duì)不是公司的首要選擇。

　　當(dāng)然，也有人持不同觀點(diǎn)，認(rèn)為出售未成熟產(chǎn)品（即“賣青苗”）是在綜合考慮后的策略布局。沙利文大中華區(qū)生命科學(xué)事業(yè)部醫(yī)藥行業(yè)分析師趙一菲此前對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出，“賣”與“不賣”本質(zhì)是企業(yè)對(duì)臨床開發(fā)能力、現(xiàn)金流儲(chǔ)備、深度評(píng)估與動(dòng)態(tài)權(quán)衡。例如，百濟(jì)神州憑借對(duì)澤布替尼的堅(jiān)定信念，成功實(shí)現(xiàn)自主出海，這得益于其斥資逾10億美元精心構(gòu)建的全球臨床團(tuán)隊(duì)及商業(yè)化網(wǎng)絡(luò)。而另一類策略則強(qiáng)調(diào)階段性價(jià)值的釋放，例如部分企業(yè)在特定市場(chǎng)或階段選擇收回產(chǎn)品權(quán)益，更加聚焦資源配置與核心市場(chǎng)策略，這一判斷往往基于對(duì)市場(chǎng)節(jié)奏與戰(zhàn)略優(yōu)先級(jí)的全面綜合考量。

　　“決策核心在于：當(dāng)產(chǎn)品具有全球競(jìng)爭(zhēng)力且企業(yè)具備海外開發(fā)資源時(shí)，堅(jiān)守自主權(quán)是長期最優(yōu)解；反之，BD交易是規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)的理性選擇?！壁w一菲說道。

規(guī)避“出?！憋L(fēng)險(xiǎn)

　　不過，“出?！敝貌⒎且环L(fēng)順，本土藥企在進(jìn)軍國際市場(chǎng)時(shí)，必須謹(jǐn)慎規(guī)避各種市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)《2025中國生物藥出海趨勢(shì)藍(lán)皮書》的分析，本土藥企在進(jìn)軍海外市場(chǎng)時(shí)，遭遇的主要挑戰(zhàn)涵蓋臨床試驗(yàn)法規(guī)的多樣性、藥品注冊(cè)流程的繁瑣性以及醫(yī)保支付體系的不一致性等多個(gè)層面。

　　臨床試驗(yàn)方面，中國藥企在實(shí)施國際多中心試驗(yàn)時(shí)，面臨的一大難題便是患者招募的艱難處境。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）曾經(jīng)規(guī)定，全球臨床試驗(yàn)必須包含當(dāng)?shù)氐娜朔N參與，這無疑給中國藥企在海外招募患者時(shí)帶來了資源不足的挑戰(zhàn)；在專利保護(hù)方面，創(chuàng)新藥“出海”過程中存在一個(gè)隱形的壁壘。前述行業(yè)分析師在接受記者采訪時(shí)指出，許多企業(yè)在早期研發(fā)階段未能進(jìn)行國際市場(chǎng)的專利布局，或者在產(chǎn)品出口時(shí)缺乏對(duì)目標(biāo)國家專利風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)警分析，這導(dǎo)致了商業(yè)化進(jìn)程的受阻。

　　此外，對(duì)于某些特殊藥品而言，供應(yīng)鏈環(huán)節(jié)的挑戰(zhàn)同樣不容忽視，成為亟待解決的棘手問題。以細(xì)胞治療等特殊藥品為例，它們面臨著更為復(fù)雜的物流要求。南京馴鹿生物的CAR-T產(chǎn)品就曾指出，其產(chǎn)品需要在-196℃的超低溫條件下保存，血液從境外患者采集到進(jìn)入工廠制備的時(shí)間必須控制在48小時(shí)之內(nèi)，制備完成后要在192小時(shí)內(nèi)運(yùn)回醫(yī)院。

　　這就要求相關(guān)部門優(yōu)化生物醫(yī)藥特殊物品的進(jìn)出口審批流程，建立多部門聯(lián)合監(jiān)管機(jī)制，縮短通關(guān)時(shí)間，為這類特殊藥物的“出?！碧峁┍憷椭С?。

　　根據(jù)最新的行業(yè)分析報(bào)告，2025年預(yù)計(jì)將成為中國創(chuàng)新藥行業(yè)爆發(fā)式增長的關(guān)鍵年份。政策層面，創(chuàng)新藥全產(chǎn)業(yè)鏈支持政策的出臺(tái)和醫(yī)保丙類目錄的推出，為行業(yè)提供了頂層設(shè)計(jì)的重視和支付通道。資本市場(chǎng)上，醫(yī)藥生物板塊的漲幅和創(chuàng)新藥板塊的強(qiáng)勁表現(xiàn)，以及活躍的原研創(chuàng)新藥數(shù)量和在研管線數(shù)量，都顯示了資本對(duì)創(chuàng)新藥行業(yè)的青睞。

　　綜合政策支持和資本市場(chǎng)的雙重助力，2025年有望見證中國創(chuàng)新藥行業(yè)的顯著增長。例如，在2025年初，國家醫(yī)保局召開了支持創(chuàng)新性發(fā)展企業(yè)座談會(huì)，提出了完善多層次保障體系，拓寬創(chuàng)新藥支付渠道的建議。科創(chuàng)板、港股18A等板塊則為創(chuàng)新藥企提供了便捷的融資渠道。

　　地方政府正積極搭建護(hù)航框架，旨在為本土藥企的國際化征途保駕護(hù)航。南京深化了生物醫(yī)藥進(jìn)口研發(fā)用物品的“白名單”制度；無錫鼓勵(lì)企業(yè)參與全球BD（Business Development）交易；泰州成立了生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)協(xié)同“出海”發(fā)展聯(lián)盟，并對(duì)企業(yè)實(shí)行“提前介入、一企一策”的策略。

　　這些積極的舉措推動(dòng)了中國創(chuàng)新藥企正從“跟跑者”轉(zhuǎn)變?yōu)椤安⑴苷摺?。而舒沃?reg;在美國的獲批，也映照出本土創(chuàng)新藥出海的廣闊前景。

　　隨著江蘇、上海、泰州等地生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)集群的崛起，一條覆蓋“研發(fā)－生產(chǎn)－商業(yè)化”的完整出海產(chǎn)業(yè)鏈正在形成。從License-out到NewCo模式，從借船出海到自主航行，中國藥企正用多元化的策略回應(yīng)一個(gè)確定性的未來——?jiǎng)?chuàng)新藥全球化的下半場(chǎng)，中國力量不可或缺。

（文章來源：21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道）